“東漢建安二十四年十一月，孫權于是暗中率軍北上，命令陸遜和呂蒙為先鋒攻克公安。”
“然后陸遜長驅直入攻打宜都，蜀軍的宜都太守樊友棄城而逃，各城官員和少數民族首領紛紛投降。”
“陸遜于是兼任宜都太守，被孫權封為撫邊將軍和華亭侯，他還請求孫權將金銀銅印賜與歸降的頭目。”
蘇軾：次年，陸遜派遣將軍李異、謝旌等人率三千士卒攻打劉備部將詹晏和陳鳳。
率領水軍的李異和率領步兵的謝旌截斷險要之處，擊敗詹晏并將陳鳳生擒，后又擊敗房陵太守鄧輔和南鄉太守郭睦。
秭歸的地方豪族文布、鄧凱等糾集幾千少數民族士兵聯合西蜀，陸遜再次布置士卒擊敗文布、鄧凱，二人逃至西蜀并被任命為將軍。
于是陸遜派遣使者引誘，文布等人率眾投降東吳，陸遜前后斬獲招納共幾萬人，因此孫權晉升其為右護軍、鎮西將軍，進封婁侯。
后陸遜建議給予新歸附的荊州人士以官職，使其為江東效力，孫權采納了陸遜的建議。
曹魏黃初二年秋七月，劉備自率諸軍攻打孫權，孫權派遣南郡太守諸葛瑾向劉備求和。
但劉備不聽諸葛瑾的勸告，當時東吳人謠傳諸葛瑾私下派人暗通劉備，陸遜向孫權上奏表示諸葛瑾并無此意。
孫吳黃武元年，蜀漢中王劉備為報關羽被殺之仇率軍進攻吳國西部邊界，孫權任命陸遜為大都督、假節，率領朱然、潘璋、宋謙、韓當、徐盛、鮮于丹、孫桓等五萬人抵御劉備。
劉備從巫峽、建平到夷陵地界，連續扎下幾十座營寨，并用金銀錦緞和官爵賞賜來誘惑各個少數民族軍隊。
另外派遣將軍馮習為大督，張南為先鋒，輔匡、趙融、廖淳、傅肜等各為別督，命令吳班率領幾千兵馬在平地扎營挑戰吳軍。
東吳諸將都想迎戰吳班，但陸遜以蜀軍有詐為由阻攔，后劉備果真率領八千伏兵從山谷撤出。
陸遜在劉備撤軍之后，向孫權上奏表示夷陵戰略位置的重要性，并陳述劉備排兵布陣的失誤之處和必敗的結果。
后諸將都認為主動出擊劉備對己方不利，但陸遜決定先出兵攻打劉備的一處營寨，雖未占到蜀軍的便宜，卻使其研究出對抗蜀軍的計策。
于是陸遜命令手下的將士每人手持一把茅柴，點上火扔向蜀軍營寨，火勢變大之后陸遜率全軍進攻，斬殺蜀將張南、馮習和蠻王沙摩柯，攻破四十多座蜀軍營寨。
劉備的部將杜路、劉寧等人迫于形勢投降陸遜。
劉備登上馬鞍山排兵布陣，陸遜則督促諸軍從四面圍困，蜀軍頓時土崩瓦解，傷亡士卒多達萬人。
劉備趁著夜色逃離戰場，只有驛站的士卒將士兵留下的鎧甲等物燒掉以阻擋追兵，劉備這才進入白帝城修整。
蜀軍的戰船、武器、物資等損失殆盡，軍中士卒的尸體擁塞江面而隨波漂流，而劉備也為自己被陸遜所擊敗而感到慚愧和恚恨。